Laboratoire d’immunorégulation du CRCHUM

par Heena Mehta, Ph.D. et Marika Sarfati, M.D, Ph.D.

Le « déclencheur » de la sclérodermie est encore méconnu, mais l’hypothèse qui prévaut actuellement est qu’il s’agit d’une «agression » du système immunitaire provoquant son dysfonctionnement et une cascade d’événements qui se traduisent par les manifestations cliniques de la maladie. L’équipe de recherche du CRCHUM (Centre de recherche du Centre hospitalier de l’Université de Montréal) s’intéresse principalement à l’étude des populations du système immunitaire comme les lymphocytes T et les cellules dendritiques, qui sont les sentinelles du système de défense de l’organisme, ainsi qu’à leurs interactions dans les tissus en interface avec le monde extérieur comme ceux de la peau, des poumons et de l’intestin. Au cours de ces dernières années, les progrès rapides de la technologie dont disposent les immunologues pour étudier les tissus affectés à l’échelle d’une seule cellule, et le développement concomitant d’outils d’analyse de données à grande échelle « Big data », rendent l’étude de l’immunopathologie de la sclérodermie particulièrement passionnante. Nous soulignons ici les quelques étapes importantes que nous avons franchies grâce au généreux soutien de diverses associations de sclérodermie au Canada, dont Sclérodermie Québec, la Société de sclérodermie de l’Ontario et la Société de sclérodermie du Canada.

Étapes importantes

Janvier 2011 : Subvention pilote de Sclérodermie Québec.
Novembre 2011 : Premières expériences visant à développer un modèle expérimental chez la souris qui imite la sclérodermie cutanée diffuse en utilisant des cellules dendritiques autologues (c’est-à-dire provenant de l’hôte) et des peptides de la protéine topoisomérase (TOPO I), un autoantigène connu de la sclérodermie.
2012-2016 : Bourses de la Chaire de recherche en sclérodermie (Dr Jean-Luc Senécal) attribuées à des étudiants.
Août 2015 : Obtention d’une subvention de recherche fédérale des Instituts de recherche en santé du Canada.
2016-2017 : Publication d’articles évalués par des pairs ; présentation d’un modèle animal démontrant une atteinte diffuse de la peau et une fibrose pulmonaire ainsi que des autoanticorps anti-topo I¹, étude de validation de principe portant sur le dabigatran (un inhibiteur direct de la thrombine) qui souligne la nécessité de faire preuve de prudence lors de l’utilisation de ce médicament chez les patients sclérodermiques², et travaux établissant le lien entre une dysbiose intestinale précoce, et une fibrose cutanée et pulmonaire^{3, 4}.
Octobre 2018 : Acquisition du BD FACSymphony par le CRCHUM avec le soutien de Sclérodermie Québec et de la Fondation canadienne pour l’innovation.

Orientations futures

L’engagement soutenu en faveur de la recherche sur cette maladie orpheline aux besoins médicaux non satisfaits nous rapproche de la promesse d’une médecine personnalisée pour les patients. Puisque l’inflammation précède la fibrose, le système immunitaire est au cœur du processus pathologique. Grâce aux résultats de nos études sur des modèles animaux, nous sommes aujourd’hui très enthousiastes à l’idée d’explorer les mécanismes immunitaires dans les tissus affectés des patients atteints de différentes formes de sclérodermie. L’acquisition récente d’une instrumentation de pointe, la BD FACSymphony, nous permettra d’étudier de façon approfondie le profil immunitaire dans le sang et les tissus. Cette analyse à l’échelle d’une seule cellule, qui n’était pas possible auparavant, ne nécessitera qu’une quantité limitée de sang et de petites biopsies cutanées. L’établissement d’un lien entre les différentes présentations cliniques de la sclérodermie et les acteurs du système immunitaire à un moment donné de la maladie ouvrira la voie à l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques et de nouvelles approches de prise en charge clinique du patient. Le partenariat entre les patients, les chercheurs en sciences fondamentales et les cliniciens, et le généreux soutien d’organismes et de particuliers s’avérera essentiel pour améliorer l’état de santé des patients atteints de sclérodermie et, éventuellement, trouver un remède à cette maladie dévastatrice.

References bibliographiques

Mehta H, Goulet PO, Nguyen V, Pérez G, Koenig M, Senécal JL, Sarfati M. Topoisomerase I peptide-loaded dendritic cells induce autoantibody response as well as skin and lung fibrosis Autoimmunity. 2016. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27808577
Mehta H, Mashiko S, Goulet PO, Desjardins J, Pérez G, Koenig M, Senécal JL, Sarfati M. Dabigatran aggravates topoisomerase I peptide-loaded dendritic cell-induced lung and skin fibrosis Clinical and Experimental Rheumatology. 2017. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28229819
Mehta H, Goulet PO, Mashiko S, Desjardins J, Pérez G, Koenig M, Senécal JL, Constante M, Santos MM, Sarfati M. Antibiotic exposure limited to early life causes intestinal dysbiosis and exacerbation of lung and skin pathology in murine experimental systemic sclerosis Journal of Investigative Dermatology. 2017. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28757138
Karen J. Ho, John Varga. Early-Life Gut Dysbiosis: A Driver of Later-Life Fibrosis? Journal of Investigative Dermatology. 2017. https://doi.org/10.1016/j.jid.2017.08.017